Potrebbe derivare da un soprannome originato da caratteristiche comportamentali del capostipite (persona spontanea, ingenua), ma è anche possibile una connessione con il termine latino simplices (erbe aromatiche) e si riferirebbe alla pratica della professione di erborista.
In alcuni casi potrebbe derivare dai nomi medievali Semplice e Simplicio.
Il cognome Semplici è tipicamente toscano di Firenze e Siena in particolare. Simplici è praticamente unico. Semplice è tipico di Caivano (NA) e Scafati (SA). Semplicini ha qualche presenza in Toscana.
Il cognome Semplici è 1469° nella regione Toscana Il cognome Semplici è 458° nella provincia di Siena Il cognome Semplici è 3° nel comune di BUBBIANO (MI)