Deriva dal termine mastro (normalmente riferito ad un artigiano) seguito dal nome Domenico.
Il cognome Mastrodomenico sembrerebbe tipicamente pugliese, del foggiano, barese e soprattutto tarentino.
Il cognome Mastrodomenico è 2676° nella regione Puglia Il cognome Mastrodomenico è 1104° nella provincia di Foggia Il cognome Mastrodomenico è 13° nel comune di SANT'ANDREA DI CONZA (AV)