Potrebbe derivare dal praenomen latino Sextius oppure dal toponimo Sestino (AR) ed indicare il luogo di origine del capostipite.
Il cognome Sestini è specifico dell'area che comprende le province di Firenze, Siena ed Arezzo. Sesta ha un ceppo siciliano ed uno romano. Sestan ha un ceppo in provincia di Trieste. Sestani è quasi unico. Sesti ha un ceppo lombardo, uno toscano ed uno calabrese in provincia di Cosenza. Sestino è quasi unico. Sestu è sardo, del cagliaritano.
Il cognome Sestu è 728° nella regione Sardegna Il cognome Sestu è 314° nella provincia di Sud Sardegna Il cognome Sestu è 7° nel comune di MURAVERA (SU)