Dovrebbe derivare dal toponimo Manfredonia (FG) probabile località d'origine delle famiglie oppure da forme ipocoristiche del nome medioevale Manfredi.
Il cognome Manfredonia è tipicamente campano di Napoli, Castellammare di Stabia (NA) e di Sarno (SA). Manfredonio, anch'esso campano, dovrebbe essere dovuto ad errori di trascrizione del precedente. Manfredone e Manfredoni sono rarissimi.
Il cognome Manfredonio è 15902° nella regione Campania Il cognome Manfredonio è 8184° nella provincia di Caserta Il cognome Manfredonio è 1057° nel comune di BELLIZZI (SA)