Dovrebbe derivare dal termine dialettale spitaleri (ospitaliere), che indica colui che lavora in un ospedale. Un tempo gli ospedali, oltre a svolgere la loro attuale funzione, potevano anche servire come ricoveri per anziani, per pellegrini o ancora per trovatelli (Spedale degli Innocenti).
I cognomi Spitalere e Spitaliere sono dovuti probabilmente ad errori di trascrizione di Spitaleri. Spitalieri, meno comune, ha un ceppo nel palermitano ed uno nel catanese.
Il cognome Spitalieri è 4488° nella regione Sicilia Il cognome Spitalieri è 1364° nella provincia di Enna Il cognome Spitalieri è 82° nel comune di REGALBUTO (EN)