Potrebbe derivare da un soprannome basato sul termine arcaico spedale, "ospedale", ad indicare probabilmente capostipiti che abitassero nei pressi di un ospedale o che vi prestassero la loro opera.
Il cognome Spedale è specifico di Palermo, con un piccolo ceppo anche nel trapanese e nel palermitano. Spedali, praticamente unico, dovrebbe essere il frutto di un'errata trascrizione del precedente.