Dovrebbe derivare, direttamente o tramite una forma ipocoristica o accrescitiva, da un soprannome dialettale, comune a molti dialetti italiani, basato sul termine santolo (padrino di battesimo o di cresima), termine a sua volta derivato dal vocabolo medioevale tardolatino sanctulus, con il medesimo significato.
Il cognome Santolini ha un ceppo veneziano, uno nel bolognese, ravennate, forlivese e riminese ed uno nel pesarese, anconetano e maceratese. Santolino è quasi unico. Santolo, molto raro, sembrerebbe campano, con un minuscolo ceppo a Vallo della Lucania nel salernitano. Santoloni, praticamente unico, sembrerebbe laziale. Santoli ha un ceppo nel bolognese, piccolissimi ceppi nel pisano e nel fiorentino, un ceppo a Roma, un piccolo ceppo nel foggiano ed un ceppo molto consistente nell'avellinese. Santolin ha un ceppo tra vicentino e trevisano. Santulin è quasi unico.
Il cognome Santoli è 2288° nella regione Campania Il cognome Santoli è 211° nella provincia di Avellino Il cognome Santoli è 1° nel comune di ROCCA SAN FELICE (AV)