Dovrebbe derivare da modificazioni del nome tardo latino Sanctus, ma è pure possibile una derivazione dal nome di una località individuata dalla presenza di una cappella o santella (piccola chiesetta).
Tracce di questa cognomizzazione si trovano a Solofra (AV) fin dal 1500.
Il cognome Santella è tipico dell'area centrale che comprende il grossetano, il Lazio, gli Abruzzi e Molise e la Campania settentrionale. Santelli è sparso sulla penisola.
Il cognome Santella è 173° nella regione Molise Il cognome Santella è 104° nella provincia di Campobasso Il cognome Santella è 1° nel comune di JELSI (CB)