Deriva dal nome gentilizio romano Muzio, dal latino mūtius che significa "balbettante". Potrebbe inoltre derivare dall'aferesi di diminutivi dialettali di nomi come Giacomo, Guglielmo o Cosimo.
Tracce di queste cognomizzazioni si trovano nel 1500 con il Notaio criminale: Orlando Muzi di Giuseppe da Bibbiena e nel 1600 con il pittore Muzi da Raiano (AQ).
Il cognome Muzzi è tipico dell'area che dal bolognese, tramite il fiorentino, il senese, l'Umbria ed il Lazio arriva a Roma, con ceppi anche nel genovese e nel catanzarese. Muzzio ha un ceppo lombardo tra le province di Pavia e Milano ed uno siciliano in provincia di Catania. Muzzioli è tipico del modenese. Muzzo è sparso sulla penisola con maggiori presenze in Friuli Venezia Giulia.