Potrebbe derivare dal nome medioevale Grassinus: nella Chronica Antianorum Civitatis Pisarum, sotto l'anno 1377 è citato tra gli Anziani di Pisa un certo Grassinus Guidi di professione guantaio.
Non si può escludere anche una possibile derivazione da soprannomi originati da una particolare struttura fisica del capostipite.
Tracce di un principio di queste cognominizzazioni si trovano nello stesso repertorio all'anno 1385 dove tra gli Anziani compare un Iohannes Grassini cimatore (artigiano tessile che si occupava della cimatura dei tessuti).
Il cognome Grassini è tipicamente toscano, con ceppi anche nelle Marche, in Umbria, nel viterbese e nel romano e nel napoletano. Grassino è tipicamente piemontese.
Il cognome Grassini è 346° nella regione Umbria Il cognome Grassini è 115° nella provincia di Siena Il cognome Grassini è 2° nel comune di MONTONE (PG)