Deriva dall'etnico spagnolo e starebbe ad indicare un'origine spagnola, o comunque un rapporto con la Spagna. In alcuni casi potrebbe indicare una provenienza diretta da quella nazione, come ad esempio avvenne in occasione della cacciata dalla Spagna degli ebrei sefarditi nel 1492. Si trovano tracce di questa cognomizzazione in Campania a Sant'Egidio (SA) fin dal 1520 con un certo Nardo Antonio Spagnuolo.
Il cognome Spagnuolo è diffuso in tutto il sud.
Il cognome Spagnuolo è 229° nella regione Basilicata Il cognome Spagnuolo è 18° nella provincia di Avellino Il cognome Spagnuolo è 2° nel comune di CESINALI (AV)