Potrebbe derivare dal cognomen latino Serenus (Serena e Sereno, "felice, tranquillo", ma anche "puro d'animo") di cui si ha un esempio negli Annales di Tacito: "...Et Vibius Serenus pro consule ulterioris Hispaniae de vi publica damnatus ob atrocitatem morum in insulam Amorgum deportatur...".
Il cognome Serena, oltre al nucleo tra veneziano e trevigiano, sembra avere un ceppo bresciano ed uno piacentino. Serenari ha un ceppo in provincia di Bologna. Serenella, estremamente raro, è laziale. Serenelli è rarissimo e dovrebbe essere specifico dell'anconetano così come il quasi unico Serenello. Sereno sembrerebbe piemontese, ma è presente un ceppo anche a San Severo (FG).