Potrebbe derivare dal cognomen latino Rufus ("rosso di capigliatura") oppure dalla Gens Rufia.
Ruffo è un'antichissima famiglia stabilitasi in Calabria fin dal secolo XI.
A Messina era presente nel 1170 un Goffridus Ruffus mentre un Paolo Ruffo era governatore di Reggio nel 1529.
Il cognome Ruffo presenta un nucleo in Calabria, nel napoletano e nel Salento, ma è presente un ceppo anche nel veronese. Rufa è specifico del frusinate. Ruffa ha un ceppo tra torinese ed astigiano, uno nel pistoiese, uno a Roma ed uno in Calabria, soprattutto nel valentiano. Ruffi, molto raro, parrebbe panitaliano. Ruffolo è tipico della provincia di Cosenza. Rufi, molto raro, è proprio dell'area toscolaziale. Rufo è specifico dell'area che comprende il romano, il latinense, il frusinate, l'aquilano e l'iserniese.
Il cognome Ruffilli è 1226° nella regione Emilia-Romagna Il cognome Ruffilli è 130° nella provincia di Forlì-Cesena Il cognome Ruffilli è 19° nel comune di Arielli (CH)