Potrebbe derivare da toponimi come Palazzolo Acreide (SR), Palazzolo Vercellese (VC) o Palazzolo dello Stella (UD).
E' pure possibile che in alcuni casi derivi da soprannomi legati al fatto di abitare nelle prossimità di un palatiolus, o piccolo palazzo.
Il cognome Palazzolo è abbastanza diffuso, ha un nucleo importante in Sicilia, ceppi nell'area che comprende torinese, vercellese, alessandrino e genovese e un piccolo nucleo in Friuli.
Il cognome Palazzolo è 161° nella regione Sicilia Il cognome Palazzolo è 38° nella provincia di Palermo Il cognome Palazzolo è 1° nel comune di CINISI (PA)