Dovrebbe derivare da varie forme neogreche per ape ad indicare forse la professione di apicultore del capostipite, oppure dal toponimo Melissa (KR) o da variazioni del nome di origine greca Melissa (la ninfa che fece innamorare il Dio Apollo).
Il cognome Melissa parrebbe avere un ceppo nell'udinese ed uno calabrese. Melisse, Melissi e Melisso sono rarissimi e dovrebbero tutti avere origini meridionali.
Il cognome Melissa è 5332° nella regione Basilicata Il cognome Melissa è 2511° nella provincia di Avellino Il cognome Melissa è 15° nel comune di PULFERO (UD)