Può derivare sia da un soprannome originato dal vocabolo mazza (legato a capacità guerriere), sia dal vocabolo ammazza (in senso lato o proprio), oppure discendere dal nome medioevale germanico Mazzi o Mazzo e, in alcuni casi da errori di trascrizione relativi al nome Masone (aferesi di Tommasone).
Tracce di questa cognomizzazione si trovano nella seconda metà del 1400 ad Alessandria con il pittore Giovanni Mazzone e ad Imola: "...Vita functo Antonio Matzoni eligitur ad Imolensem Cathedram a Paulo II...".
Il cognome Mazzone è panitaliano: si individuano parecchi ceppi nelle Puglie, in Basilicata, in Calabria, in Sicilia, nella Sardegna nord orientale e in provincia di Roma.