Potrebbe derivare da diminutivi del nome germanico Mazzi o Mazzo, oppure da un soprannome originato dal vocabolo mazza sia nel senso proprio di clava che in quello di ammazza.
Esempio dell'uso di questo nome lo si ha nel 1000 a Tivoli con un Dux Mazzolinus. Personaggio famoso fu il pittore ferrarese Ludovico Mazzolino (1480 - 1530).
Il cognome Mazzolini sembra avere più ceppi, nell'udinese, nel bresciano e milanese, nel bolognese e forlivese e nelle Marche. Mazzolino, rarissimo, sembrerebbe originario dell'Italia nordoccidentale.
Il cognome Mazzolino è 19012° nella regione Sardegna Il cognome Mazzolino è 3203° nella provincia di Belluno Il cognome Mazzolino è 23° nel comune di GERENZAGO (PV)