Potrebbe derivare da soprannomi originati dall'unione fra il termine mastro (nel senso di "mastro artigiano") e il nome medievale Donato, ad indicare che il capostipite era un artigiano di nome Donato.
Il cognome Mastrodonato è tipicamente pugliese, soprattutto del barese ed in particolare di Bisceglie con un ceppo anche nel foggiano. Mastrodonata e Mastrodonati dovrebbero essere forme alterate da errori di trascrizione del precedente.
Il cognome Mastrodonato è 1080° nella regione Puglia Il cognome Mastrodonato è 158° nella provincia di Barletta-Andria-Trani Il cognome Mastrodonato è 14° nel comune di BAGNOLI DEL TRIGNO (IS)