Potrebbe derivare dal nome medievale Lupo sostenuto da vari santi omonimi oppure da toponimi contenenti il termine lupo o lupi, come San Lupo (BN), Morlupo (RM), Montelupo (FI) - (CN).
E' possibile inoltre un legame con un soprannome connesso alle caratteristiche fisiche o comportamentali dell'animale stesso.
Il cognome Luppi ha un forte nucleo originario nell'area che comprende le province di Mantova, Modena e Bologna ed un altro ceppo nel milanese e comasco. Luppis è quasi unico. Luppo, piuttosto raro, è milanese e cremonese. Luppoli è soprattutto toscano. Luppolo è rarissimo.
Il cognome Luppolo è 6064° nella regione Basilicata Il cognome Luppolo è 4044° nella provincia di Potenza Il cognome Luppolo è 210° nel comune di RAPOLLA (PZ)