Dovrebbe derivare da toponimi contenenti il termine Spirito come ad esempio una delle tante frazioni dal nome Santo Spirito presenti in diverse regioni d'Italia.
Il cognome Di Spirito è specifico dell'area campano laziale, con particolare concentrazione nel napoletano e casertano. Dispirito, estremamente raro, è del tarentino. De Spirito è specifico del casertano. Despirito, quasi unico è dovuto probabilmente ad un errore nella trascrizione avvenuto nelle anagrafi piemontesi.
Il cognome De Spirito è 4792° nella regione Campania Il cognome De Spirito è 1360° nella provincia di Caserta Il cognome De Spirito è 29° nel comune di TEANO (CE)