Potrebbe derivare dal mestiere di scrivano svolto dal capostipite o da una forma patronimica di Lettère o Lettèria (derivadalla devozione per la Madonna della Lèttera, patrona di Messina) o ancora da toponimi come ad esempio Lettère (NA), Littèri (RG) o Pòsta Lettièri (BA) o infine dal termine dialettale pugliese letterae che indica il giaciglio di paglia per gli animali domestici e per gli uomini.
Il cognome De Litteris sembrerebbe avere un ceppo foggiano ed uno napoletano.