Potrebbe derivare dal termine dialettale trufola, "tartufo", originato dal termine provenzale trufa, o dal termine tedesco trüffel entrambi con il significato di tartufo, probabilmente ad indicare nei capostipiti dei raccoglitori di tartufi.
Il cognome Trufolo ha un piccolo ceppo piemontese a Novara, uno molto piccolo nell'Abruzzo settentrionale, ed uno in Sicilia nel nisseno. Truffolo è praticamente unico, ed è forse dovuto ad un'errata trascrizione del precedente.