Dovrebbe derivare dal termine dialettale spitaleri (ospitaliere), che indica colui che lavora in un ospedale. Un tempo gli ospedali, oltre a svolgere la loro attuale funzione, potevano anche servire come ricoveri per anziani, per pellegrini o ancora per trovatelli (Spedale degli Innocenti).
I cognomi Spitalere e Spitaliere sono dovuti probabilmente ad errori di trascrizione di Spitaleri. Spitalieri, meno comune, ha un ceppo nel palermitano ed uno nel catanese.
Il cognome Spitaliere è 22724° nella regione Sicilia Il cognome Spitaliere è 5696° nella provincia di Pisa Il cognome Spitaliere è 219° nel comune di CASTEL DI IUDICA (CT)