Potrebbe derivare dall'aferesi del nome greco Aesepus oppure dal nome sannita Sepius, ma è pure possibile una derivazione dall'antico toponimo Sepius situato nella Daunia, l'attuale Capitanata in Puglia.
Il cognome Sepe è originario del napoletano, si è diffuso anche nel Lazio meridionale e nel resto della Campania.
Il cognome Sepe è 180° nella regione Campania Il cognome Sepe è 67° nella provincia di Latina Il cognome Sepe è 4° nel comune di PAGO DEL VALLO DI LAURO (AV)