Deriva dal tardo latino sanctus che significa "santo/venerabile" o anche da uno dai tanti toponimi contenenti la radice santo. La diffusione del cognome a partire dal Medioevo cristiano si deve ovviamente al culto dei vari santi presenti nel Martirologio Romano.
Il cognome Santi è diffuso in tutto il centro nord. Santisi è siciliano. Santon è specifico del veneziano. Santone della zona tra le province di Chieti e di Campobasso.