Potrebbe derivare da un soprannome originato dal termine locale salma, una misura di superficie del terreno pari a 37.680 mq., e starebbe ad indicare un contadino padrone di un piccolo pezzo di terra o un uomo da poco.
Il cognome Mezzasalma è tipico della Sicilia meridionale, del ragusano in particolare.
Il cognome Mezzasalma è 919° nella regione Sicilia Il cognome Mezzasalma è 76° nella provincia di Ragusa Il cognome Mezzasalma è 20° nel comune di COMISO (RG)