Dovrebbe derivare da varie forme neogreche per ape ad indicare forse la professione di apicultore del capostipite, oppure dal toponimo Melissa (KR) o da variazioni del nome di origine greca Melissa (la ninfa che fece innamorare il Dio Apollo).
Il cognome Melissa parrebbe avere un ceppo nell'udinese ed uno calabrese. Melisse, Melissi e Melisso sono rarissimi e dovrebbero tutti avere origini meridionali.
Il cognome Melisso è 29908° nella regione Sicilia Il cognome Melisso è 12328° nella provincia di Palermo Il cognome Melisso è 89° nel comune di CAMPOFELICE DI FITALIA (PA)