Potrebbe derivare da un soprannome di mestiere legato all'allevamento o alla cura di manzi (vitelloni), oppure dal nome medioevale Manso (Mansueto) o dal provenzale Mans, Manz.
Un'altra ipotesi lo fa derivare dal vocabolo latino medioevale mansum, "rimasto", con riferimento allo stato di lavoratore asservito alla terra.
Il cognome Manzo è specifico del meridione e della provincia di Palermo.