Potrebbe derivare da un soprannome originato dal termine dialettale arcaico maffèe, "brutto", probabilmente attribuito ad un capostipite in maniera scherzosa con il significato di grosso e brutto, ma è molto più probabile che derivi invece da una forma accrescitiva del nome medioevale italiano Maffeo.
Il cognome Maffezzoni è tipicamente lombardo, del cremonese, del bresciano e del milanese.
Mafezzoni, abbastanza raro, è lombardo, soprattutto dell'area bresciana.