Dovrebbe derivare, direttamente o tramite ipocoristici, dal nome Isacco, derivato dal nome ebraico Isaac, Isehaq, che significa "il sorriso di Dio, Dio sorride".
Il cognome Isacchi parrebbe tipico dell'area che comprende il bergamasco, il comasco e soprattutto il lecchese, con un ceppo a Montepulciano nel senese ed uno tra viterbese e romano. Isacchini, molto più raro, ha un piccolo ceppo a Pozzolengo nel bresciano ed uno a Guidonia Montecelio nel romano. Isacco ha un ceppo nel lecchese ed uno nel casertano.